A ses débuts, il a tourné pour le cinéma The Darkside (1987), Pin (1988) et Where the Heart Is (en 1990, avec entre autres Uma Thurman). Par la suite il tourne dans nombre de films et téléfilms canadiens parmi lesquels Scanners 2: The New Order (1991) et Desire and Hell at Sunset Motel (1992). Entre 1994 et 1996, David se consacre à l'informatique et devient expert pour une entreprise de communications.
En 1996 la série canadienne Traders est un tournant dans sa carrière puisqu'il s'agit d'un rôle régulier et que grâce à cela il a gagné deux Gemini Awards. Il a également remporté un Golden Sheaf Award du meilleur acteur pour son rôle dans Elevated (1997). La même année, il est à l'affiche du film Cube en interprétant Worth, ce qui reste certainement son plus grand rôle sur grand écran. A la télévision, il a eu des rôles récurrents dans les séries Traders (1996) et Kung fu : La Légende Continue (1993).
En 2001 il prend la décision de déménager à Los Angeles.
Pour son rôle dans Stargate SG-1, il a été remarqué grâce à son apparition dans un épisode d'Urgences (où il jouait un père demandant le droit à l'euthanasie pour son fils de 5 ans gravement handicapé) en 2001. Il est apparu dans la série lors de l'épisode « 48 Hours » (Teal'c est coincé dans le vortex de la Porte), puis fut de retour dans le double épisode « Redemption » (lorsque Anubis tenta de détruire la Porte terrienne). Lors de la création du spin-off Stargate Atlantis, on le rappela pour un autre rôle, mais il retrouva finalement son personnage de Rodney McKay !
L'une des autres facettes de David Hewlett est qu'il a lancé plusieurs affaires sur internet : Darkyl Media tout d'abord (qui s'occupait du design de plusieurs sites) et fusefilm.com, forum destinés aux réalisateurs. Il est réellement accro à l'informatique. Du côté familial, il est marié et a 5 frères et s½urs.